第二季又名《美国恐怖故事:精神病院》,只保留近一半的主要演员，留下的演员诠释与第一季完全不同的角色。
故事发生在在1964年新英格兰地区的「石楠崖疗养院」，住在这里的只有三类人：医生护士、牧师修女、精神病人（准确地说是精神病罪犯）。这所「疗养院」由修女Jude（Jessica Lange饰）和高级神职教士Timothy O’Hara（Joseph Fiennes饰）共同管理。精神病医生Thredson（Zachary Quinto饰）的超前思维经常与Jude修女的管理方式产生矛盾。疗养院的常住医生Dr. Arden（James Cromwell饰），看起来很温和，但他绝非好人。事实上，本季的「恐怖力量」——被称作「锉工」的变异人类——就源自他的双手。这些可怕的生物隐藏在精神病院外的树林里，他们是Arden医生用囚犯（病人）进行活体实验后的产物。Arden有可能是一个纳粹。